Karami lahir di kota Lebanon di sebelah utara, An Nouri, dekat Tripoli pada 7 September 1934. Dia adalah putra politikus Lebanon Abdul Hamid Karami dan saudara politikus Lebanon Rashid Karami, yang dibunuh pada 1987.
Omar masuk ke jalur politik setelah kematian Rashid. Dia telah merupakan anggota Parlemen yang mewakili Tripoli sejak 1991. Dia adalah pendukung keras pengaruh Suriah dalam politik negaranya.
Setelah pembunuhan atas perdana menteri sebelumnya, Rafik Hariri, pada 2005, ada spekulasi yang muncul mengenai kemungkinan keterlibatannya dalam pembunuhan tersebut. Dua minggu setelah kejadian itu, setelah demonstrasi publik selama seminggu melawan pemerintah di jalanan Beirut dan mosi tidak percaya, dia mengumumkan pengunduran dirinya beserta seluruh pemerintahannya.
Sepuluh hari setelahnya, dia kembali dilantik oleh Presiden Emile Lahoud untuk jabatan yang sama. Namun setelah gagal membentuk pemerintahan baru, Karami kembali mengundurkan diri pada 13 April 2005 dan akhirnya digantikan Najib Mikati.
Meninggal dunia
Pada hari Kamis 1 Januari 2015 kantor berita negara NNA melaporkan (mengutip pernyataan dari keluarganya) Mantan perdana menteri Lebanon Omar Karami meninggal pada usia 80 setelah sakit. Omar Karami meninggal di rumah sakit di Beirut, tanpa adanya rincian.